每年2月的最后一天是国际罕见病日，随着媒体的传播，公众对罕见病的认识也越来越深刻，中国孤儿药市场发展逐渐升温，成为产业界与资本界瞩目的焦点之一。以下，笔者将从市场环境、市场参与主体及市场开发策略三个层面，对中国孤儿药市场进行梳理与分析，抛砖引玉，期待大家更多的讨论。
中国孤儿药市场环境分析
从孤儿药市场政策来看，欧美日已建立较为全面与完善的孤儿药制度，比如政策补贴（税收优惠、研发补贴）、市场保护（市场独占期、专利保护）、加速上市（加速审评、附带条件批准上市）、医保/商保支付等。相较而言，国内目前尚无官方版的罕见病及孤儿药定义，但有零散的孤儿药鼓励政策，主要集中于研发注册层面，如创新36条（国务院《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》）中对于罕见病目录制定、患者管理登记、减免临床、附带条件批准上市等，过去几年也有部分药品以罕见病用药的身份，进入优先审评审批名单，甚至豁免临床，如苹果酸舒尼替尼胶囊。
从支付环节来看，国家在本轮医保目录调整以及药品谈判中，也适当纳入部分孤儿药，如：CKD继发甲亢用药西那卡塞、骨髓异常增生综合征用药地西他滨、特发性肺纤维化用药吡非尼酮、肌萎缩侧索硬化症用药利鲁唑等；通过谈判进入医保目录的孤儿药：利妥昔单抗、来那度胺、阿帕替尼等。此外，各省市也通过地方特药制度、慈善计划等形式，纳入部分孤儿药，减轻罕见病患者的支付压力。因此，虽然国家当前无明确的孤儿药制度，但国家及各省市已经通过各种形式的政策、制度及活动，尽力支持孤儿药的发展。
从孤儿药研发上市来看，截止到2017年10月，欧美日已上市的621个品种中，按通用名/活性成分来看，有45.41%（282个）已在中国上市；有22.71%（141个）在中国处于研发阶段，企业产品布局速度令人欣喜。然而，惋惜的是，欧美日已上市的孤儿药中，有29.79%尚未引入国内。对于很多困于某一产品领域红海争夺的企业而言，这些未引入国内的孤儿药，也许是企业发展的新蓝海。
从孤儿药市场规模来看，由于统计口径难以界定，此处将参考全球情况，从全球孤儿药市场规模来看，孤儿药市场虽然整体份额较小，但未来前景非常可观。2016年，孤儿药的全球销售额为1140亿美元，比2015年增加12.2%。预计到2022年，孤儿药的销售总额将达到2090亿美元，2017-2022年，预计孤儿药市场复合增长率为11.1%，非孤儿药市场复合增长率为5.3%，全球处方药市场（除通用名药）复合增长率为6.4%，孤儿药市场增长远高于非孤儿药市场，到2022年，孤儿药将占全球药物销售额的21.4%，孤儿药的市场表现将优于整个处方药市场。
资料来源：EvaluatePharma
中国孤儿药市场参与主体分析
1.政府机构当前政府承担孤儿药相关政策制定及医保支付的作用，涉及的主要部门包括人社（医保支付）、卫计委（目录制定、患者登记、医疗机构管理）与药监（药品注册审评）。对于政策的分析已在上文论述，在中国的医药市场环境下，政策的行为将决定孤儿药的发展方向，因为政策的内容、方向、力度将指引中国孤儿药的未来前景。
2.NGO与患者管理组织其主要是举办行业相关主题活动，向政府及社会反馈患者医疗需求，促进产业研发；反馈产业发展困境，促进政策改革。同时，也为企业组织招募患者，开展临床试验，促进孤儿药研发。当前影响较大的为中国罕见病发展中心（CORD），此外还有主题性的患者管理组织，这些患者管理组织一般聚焦于某一特定疾病领域，如：中国血友病、中国庞贝病友会、特纳之家等。NGO与患者管理组织更多地是政府、企业、医生与患者之间的桥梁，通过上传下达的作用，更好地服务与促进孤儿药的发展。
3.医疗机构与医生由于罕见病发病率低、诊疗难度高，只有部分三级医院才有能力提供相应的诊疗服务，以至于一些罕见病，全国有能力进行诊治的医生不过数十人。不过，随着国家对罕见病的重视程度提高，各地也相应成立专门的罕见病筛查中心，以免贻误病情诊疗。如，复旦大学附属儿科医院继建立国内首个儿科“诊断不明疾病中心”之后，再成立国内首个儿童“疑难罕见病诊治中心”、首个“疑难罕见病门诊”，以系统评估罕见病患儿病情，帮助患者得到全流程的一体化医疗管理。对于罕见病而言，即使是发病率较高的领域，其相关专家也不过千人，同时，大部分罕见病为终身性疾病，因此，做好相关领域的专家管理与培训，向其传达该疾病领域的最新研究进展，通过医生更好地教育患者、管理患者、集聚患者，是孤儿药发展的核心。
4.资本机构药品研发是耗时耗力的一项行为，这个过程中，持续的资金投入至关重要。然而，由于中国孤儿药仍处于概念阶段，投资风险较大、投资逻辑不清，所以，即使资本市场对孤儿药蠢蠢欲动，但尚未出现专门针对孤儿药的投资，孤儿药亟待资本市场的助力。
5.医药企业为对孤儿药研发企业有更好地分析，对全球TOP孤儿药研发企业进行梳理参考，根据EvaluatePharma2017年发布的孤儿药市场报告，2022年孤儿药的TOP20企业为下表多是，从表中可以看出，未来孤儿药市场企业集中度较高，TOP20企业市场份额将占到72.6%。
资料来源：EvaluatePharma
进一步对TOP20企业分析，可以看出，孤儿药龙头将集中在两类企业：
其一，专注型企业，如Celgene、Shire、Alexion、Vertex、Actelion、BioMarin、Jazz，其产品以孤儿药（重症疾病用药）为主，孤儿药为战略方向及业务核心。这类企业实力规模中等、细分领域研发实力强，产品管线不多，但大多有成为重磅产品的潜力。以Alexion为例，旗下10个产品均为罕见病用药，包括：溶酶体酸性脂肪酶缺陷、低碱性磷酸酯酶症等。
其二，综合型企业，如：BMS、诺华、强生、罗氏、艾伯维等，其产品管线丰富、规模大，资金、研发实力强，孤儿药为重点业务布局/产品领域。以艾伯维为例，旗下孤儿药产品包括：依鲁替尼（套细胞淋巴瘤）、达利珠单抗（器官移植排斥/多发性硬化）、阿达木单抗（幼年特发性关节炎/克罗恩病/非感染性葡萄膜炎）等。
从国内发展来看，由于国内罕见病政策体系尚不健全，部分企业可能会有孤儿药产品，但孤儿药非布局重点，更多是利用孤儿药产品的政策身份，获取市场竞争优势的策略型企业，如：恒瑞、石药、东阳光药等，其均有产品被FDA授予孤儿药资格认定，但孤儿药并非企业战略方向，而是其快速进入美国市场的策略。
另外，国内还有以提供孤儿药开发技术服务为主的平台型企业，如：北京五加和分子医学研究所有限公司、北海康成医药科技有限公司等，其中，北海康成的罕见病药物开发的平台，重点引入一系列国外已上市或处于后期临床阶段的罕见病药物，形成产品线集合，以对国内罕见病市场产生促进与推动作用。同时，以开展孤儿药某领域产品代理为主的销售型企业，如：聚焦于肿瘤产品领域的思派(北京)网络科技有限公司，聚焦于肺动脉高压产品领域的北京罕友科技有限公司，其中，北京罕友科技有限公司采用轻资产的研发模式，已逐步介入上游的研发阶段，通过VIC+CSO的方式，最大限度的减少重资产积压，节省开支，取得显著发展成效。
通过对市场环境及市场参与者的梳理，笔者认为孤儿药的市场主要存在如下特点：
患者少，招募不到足够的患者，临床试验可能较难以开展，产品的回报不足弥补研发、市场推广费用支出，短期市场规模相对较小，但由于罕见病多为终身性疾病，患者需终身用药，技术开发难度更大，壁垒高，因此竞争者少，药品的替代性低，孤儿药市场是一个累积性市场。
患者依从性较差，由于疾病需要长期服药，因此需要进行持久的患者管理，医生的教育与维护更加重要。
政策导向影响更大，纳入国家罕见病目录及获得国家孤儿药资格认定的产品，能更快获得上市、研发成本更低、医保支付更充足，所能享受到的政策优待将更多，可以弥补企业研发与推广成本。
中国孤儿药市场开发策略及投资机会
分析企业发展的根本还是产品，为此，笔者对2022年孤儿药领域TOP20的药品进行分析，如下表所示：TOP20孤儿药产品及市场规模
资料来源：EvaluatePharma
参考该表中药品的特点，笔者认为，一般孤儿药在产品开发时，主要考虑的因素可归纳为以下三点：表：孤儿药开发主要参考因素
首先，流行病学。尽量选择患病人群相对较多的病种，表中所列药品，基本都是集中于肿瘤、丙肝等大病种领域。对于国内企业，最好开发那些国内用药人群较多，而国外属于罕见病的产品，以享受国外相应的优先审评、研发激励、市场独占等行政优待与行政保护。例如：恒瑞医药的阿帕替尼获得欧盟胃癌适应症的孤儿药资格认定，可享受相应的政策保护；而胃癌在国内患病人群较多，又要广阔的市场空间。此外，尽量开发可以拓展多适应症的药品，毕竟孤儿药用药人群少，给企业带来极大的开发风险，而多适应症的话，可以间接扩大用药人群与市场空间。例如中国最新批准上市的纳武单抗（Opdivo/Nivolumab），其获得FDA批准的霍奇金淋巴瘤、肝细胞癌、黑色素瘤等孤儿药适应症资格，同时，其还有非小细胞肺癌、肾细胞癌、头颈部鳞癌、膀胱癌等适应症，以及尚在临床研究的胃癌/胃食管、卵巢癌、胰腺癌等，纳武单抗通过孤儿药适应症赢得快速上市机会，同时通过多适应症扩大用药人群范围。
其次，市场情况。主要是考虑该孤儿药对应疾病，其市场规模及市场增长率如何，是否已有治疗药品上市，竞争对手实力如何。相对而言，罕见病开发厂家较少，但是对于一些患病人群相对较多的疾病领域，仍有较多厂家在开发药品，比如：血友病领域、多发性骨髓瘤领域等，已有较多产品上市，新进入者需要考虑当前的市场格局与竞争对手实力。其次，还需要考虑该品种在国内外上市的情况，已经在欧美日成熟国家批准上市的药品，在国内申请仿制上市的风险较小、成功几率较大。
第三，药学属性。首先，从作用机制、靶点方面来看，孤儿药由于开发产品较少，一般是以创新药开发为主，表中所列药品，基本都是当前较新的药物靶点，且均为创新药品种。其次，从用药人群和剂型来看，满足儿童用药人群需求的产品将更容易获得政策优待，同时，剂型也应是企业在其中衡量的一个因素，一些改良型孤儿药产品对企业而言，可能也是开发的一个方向。再次，从用药人群差异性来看，尽量选择国内外无人种差异的产品进行开发，以减少国内外开展重复试验。最后，从安全性和有效性来看，很多孤儿药由于患者较少，或者是市场急需，可能会以conditionalapproval的方式上市。国内企业要开发相应产品时，需要对安全性和有效性进行考察，尽量选择已有相关安全性和有效性数据的产品。
综合以上分析，笔者认为，国内企业可以考虑引入的产品主要包括四类：
仿制孤儿药：主要是专利即将到期的创新药产品，或者可以实现专利强制许可的产品。
儿童孤儿药：争取政府对儿童药和孤儿药的双重政策支持，申请涵盖儿童范围的孤儿药产品。
欧美日罕见病、国内患病人数较多：利用国外较为成熟的孤儿药政策体系，加快产品在国外的上市。
有多个适应症：不仅可以考虑从孤儿药适应症向非孤儿药适应方向开发，已上市的非孤儿药产品，也可以开发孤儿药适应症。Sildenafil（西地那非）最开始作为治疗心血管疾病药物研发。研发过程中发现ED适应症，开发成抗ED药物（Viagra），专利到期前，重定位为治疗罕见肺动脉高压药物（Revatio）。
进一步地，对于仿制孤儿药与创新孤儿药的开发上，仍有一些需要注意的问题：对于国外已上市的仿制品种：如果国内外人群无差异，且具有完整的有效性和安全性数据，可考虑在国内豁免临床申请上市。如果国内外人群有差异，可通过减少临床案例数，申请上市。
对于国外未上市的创新品种：企业应及早开展药物全球多中心临床试验，在早期就将中国市场纳入，中美双报是必要策略，通过孤儿药资格获取在美国市场的优势竞争地位，最大化地赢得产品投资回报。
另外，对于非研发型的CSO企业，可能更多是寻找大型药企非核心业务部门的孤儿药产品，或者是没有渠道销售能力的中小企业的产品，以快速获得产品资源。
综合来看，在国家医药卫生政策体系改革的推动下，虽尚无完善的孤儿药政策出台，但注册研发及医保支付等方面，已有部分先行先试的制度支持，且企业在孤儿药领域也已有较多产品布局。虽然孤儿药受众小，开发风险大，但参考全球孤儿药市场预测，未来中国孤儿药市场依然可期。
