「一周资讯」第50期：多种血浆标志物或可预知骨质疏松，闻不出味道可能要当心认知能力下降……
作者丨鲸鱼
来源丨医学界内分泌频道
本周提要：
■ 怕骨质疏松？未来可能只要抽管血
■ 闻不出味道？小心糖尿病认知下降
■ 痛风新基因，影响中国人尿酸代谢
怕骨质疏松？未来可能只要抽管血
DOI:10.1210/jc.2017-01719.
骨质疏松是一种代谢性骨病，但其诊断和疗效监测主要依赖于双能X线吸收法（dual-energy X-ray absorptiometry, DXA）测量的骨密度（bone mineral density, BMD）。那么，是否存在一些血液中的标志物也与骨质疏松有关呢？
最近在线发表在JCEM上的一项研究，探索并发现了几种与骨密度变化相关代谢产物，可以通过血液样本被检测到。
来自西安交通大学的研究人员纳入了弗雷明汉心脏研究（Framingham heart study）中的2286名参与者探索了血液中的多种代谢产物与骨密度的关系（discovery），同时以这一研究中另外的3134名参与者验证这一关系（replication）。全基因组单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms, SNP）检测发现，SNP与血液代谢产物显著相关，研究进一步探索了各种血液代谢产物与骨密度的关系。
Fig 1.1 六种与骨密度相关的血液代谢产物
结果发现，在研究分析481种血液代谢产物中，有6种与髋部骨密度相关，分别为1,5-脱水葡萄糖醇（1,5-anhydroglucitol, 1,5-AG）、次黄嘌呤核苷（inosine）、茶碱（theophylline） 、γ-谷氨酰蛋氨酸（gamma-glutamyl methionine）、1-亚油酰基-2-花生四烯酰GPC（1-linoleoyl-2-arachidonoyl-GPC）以及X-12127。
这项研究首次发现了一些血液代谢产物和骨密度变化的关系，这些代谢产物再进一步的研究之后，或能辅助骨质疏松的诊断和疗效监测。
REF:Li Liu, Yan Wen, Lei Zhang, et al. (2018). Assessing the associations of blood metabolites with osteoporosis: a Mendelian randomization study, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, jc.2017-01719, published online 01 Mar 2018. doi: 10.1210/jc.2017-01719.
闻不出味道？小心糖尿病认知下降
DOI:10.2337/db17-1274.
糖尿病患者有可能出现嗅觉以及认知功能的减退。不过，人们并不清楚嗅觉减退和认知功能下降之间的关系。而最近发表在Diabetes上的一项研究就发现，糖尿病人嗅觉神经网络的改变将会出现在可以被测量发现的认知改变之前。所以，如果糖尿病人出现了嗅觉的下降，可不一定仅仅是鼻子坏了，更要小心脑子！
Fig 2.1 气味试验中被激活的嗅觉相关脑区
来自南京鼓楼医院的研究人员纳入了51名2型糖尿病患者以及41名匹配了年龄、性别、教育程度、吸烟饮酒情况的对照参与者。两组参与者均接受了详细的认知功能评估、嗅觉行为测试以及气味诱发的功能性磁共振成像（functional magnetic resonance imaging, fMRI）。两组之间的认知功能没有明显的差异。两组在气味诱发的fMRI中，大脑的初级嗅觉皮质、岛叶、海马等区域均对气味作出了反应。
Fig 2.2 糖尿病人大脑部分区域活跃度下降
然而，组间的比较显示，患有2型糖尿病的参与者，其大脑左侧海马和及海马旁回的活跃度不如对照组（p <0.05）。在考虑了HbA1c水平后，这种差异消失。进一步重点分析这些不活跃的区域发现，这些区域与眼窝前额皮质的联系明显减少，而这一区域正是初级嗅觉皮质的所在。
Fig 2.3 糖尿病患者嗅觉感觉连接减少
在糖尿病患者中观察到的嗅觉感觉连接的减少，与认知功能的下降以及胰腺功能的下降相关，而嗅觉感觉网络也可能与参与了糖尿病相关的认知功能减退的发展。
REF:Zhou Zhang, Bing Zhang, Xin Wang, et al. (2018). Altered Odor-Induced Brain Activity as an Early Manifestation of Cognitive Decline in Patients with Type 2 Diabetes. Diabetes, Mar 2018, db171274, published online 02 Mar 2018. doi: 10.2337/db17-1274.
痛风新基因，影响中国人尿酸代谢
DOI:10.1038/s41598-018-21858-0.
原发性高酸血症多由先天性嘌呤代谢障碍引起，尿酸不能及时排出体外，或将以尿酸盐的形式沉积于关节，形成痛风性关节炎。血清尿酸浓度与遗传相关，遗传度可达40%～70%，虽然在全基因组关联分析（GWAS）研究中已经发现了一些与之相关的基因，但这些基因仅可解释7.0%的血清尿酸变化。
Fig 3.1 候选基因与血清尿酸以及痛风发病的关系
而近日的Science Reports则发表来自复旦大学的一项研究。这项研究考察了许多与血清尿酸水平相关的代谢途径以及相关基因，并从中筛选出了一些候选代谢途径以及基因，随后还进一步分析了这些代谢途径和基因与痛风发病风险的关系。
Fig 3.2 尿酸基因评分越高，血清尿酸水平以及痛风风险越高
通过GWAS分析发现，离子跨膜转运体GO: 0015075（P = 0.004）以及继发性主动跨膜转运体GO: 0015291（P = 0.007）均与血清尿酸水平相关。在随后的试验中，研究人员在4332名中国人中验证了这一结论。同样也发现了这两条通路与血清尿酸的关系密切（P = 1.88*10ˆ-5, P = 3.44*10ˆ-4），并且与痛风的发病也有关系（P = 1.08*10ˆ-8, P = 2.66*10ˆ-3）。
Fig 3.3 不同基因在对照、高尿酸血症及痛风患者代谢途径中的表达
研究人员还筛选出了九个与血清尿酸水平相关的候选基因，其中SLC17A2以及SLC5A6两个基因被确定与欧美人群的血清尿酸水平相关，但由于种族差异，仅有SLC17A2被确定为中国人的痛风相关基因（OR = 0.83, P = 0.017）。
Fig 3.4 SLC17A2蛋白在高尿酸血症患者中的表达增高
这一研究首次发现了全新的两种代谢途径以及一个基因与中国人的痛风相关，进一步阐明了国人不同于欧美人群的痛风的发病机制。
REF:Zheng Dong, Jingru Zhou, Xia Xu, et al. (2018). Genetic variants in two pathways influence serum urate levels and gout risk: a systematic pathway analysis. Scientific Reports 8, 3848, published online 01 Mar 2018. doi: 10.1038/s41598-018-21858-0.
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