作者：医科院肿瘤医院李峻岭
随着医疗技术的迅猛发展，免疫治疗已然成为肺癌治疗的一大热点，患者对免疫治疗寄予厚望，都希望及早获益于全球免疫治疗新药。在临床工作中，越来越多的患者前来向我咨询关于免疫治疗相关问题，最常见的是对于靶向和免疫治疗的选择问题。今天我就尝试从这个问提切入，带大家一起了解靶向治疗及免疫治疗在非小细胞肺癌中全程治疗过程中的应用。
免疫治疗在肺癌的应用？
哪些患者适用免疫治疗？
目前，以PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂为首的免疫治疗药物占据了半壁江山，利用抗体关闭PD-1/PD-L1通路，可增强自身免疫反应，使得人体自身的免疫系统能够发现并攻击癌细胞，打破肿瘤免疫逃逸机制，从而抑制肿瘤，实现治疗癌症的目的。
2014年，百时美施贵宝的纳武单抗（Opdivo）与默克的派姆单抗（Keytruda）相继获批上市。2016年10月，FDA批准PD-1抑制剂作为一线药物治疗非小细胞肺癌，这是非小细胞肺癌免疫治疗的一个重要里程碑，也正式拉开了非小细胞肺癌免疫治疗的大幕。
不容忽视的是，FDA的批文中列举了两个重要条件：肿瘤组织PD-L1高表达，表达水平超过50%，无EGFR基因突变或ALK基因重排。由此我们可以得出以下结论： 首先，对于EGFR或ALK阳性的非小细胞患者，不推荐一线使用免疫治疗；其次，对于晚期肺癌一线治疗，免疫治疗的使用仅限于PD-L1检测大于50%的患者。
我们听到的鼓舞人心的疗效数据只是冰山一角，在免疫治疗热潮之下需要冷静思考，认真审视PD-1抑制剂的应用。
首先，PD-1抑制剂治疗并不是对所有肿瘤患者都有效，PD-L1是否高表达是目前预判药物效果的重要指标，PD-L1检测阳性患者更大概率会受益，检测阴性的患者也有获益可能，例如肺癌，PD-1抑制剂仅对大约30%的肺癌患者有效果，但如果PD-L1检测结果阳性，有效率进一步提高到50%左右。另一个预测指标是突变负荷，高者疗效较好。因此，在治疗前建议接受PD-L1相关基因检测，及先关检查。但是由于目前PD-L1检测工作的落后，检测方法和标准各异，绝大多数患者都是盲试，所以无法预测药物的有效性。
其次，疗效的判断存在一定困难。免疫治疗中约7% 的患者会出现假性进展，即在影像学评估上肿瘤增大，但是继续用1-2个疗程后肿瘤明显缩小。此外，免疫治疗并非毫无毒性，副反应的管理不同于化疗，大约5%-10%患者会出现严重免疫相关炎症反应，例如间质性肺炎、肝功能等多种问题。因此在使用PD-1抑制剂治疗时，应接受经验的临床医生的指导和监督。
对于EGFR或ALK突变患者，
如何选择免疫治疗？
2017年8月，ASCO针对IV期非小细胞肺癌更新了一线治疗和二线治疗指南，增补了对免疫疗法，以及EGFR或ALK突变患者的治疗方案的推荐。
一线治疗：
1. 首先对EGFR突变阴性，ALK重排阴性和ROS1重排阴性的患者：
对肿瘤中PD-L1高表达（肿瘤比例评分TPS≥50%）患者，建议单独使用派姆单抗（Keytruda）；不建议使用其它检查点抑制剂，或检查点抑制剂组合疗法，或免疫疗法与化疗组合疗法；
对PD-L1低表达（TPS<50%）的患者，医生应提供标准铂类化疗；
2. 对于EGFR突变阳性，ALK重排阳性或ROS1重排阳性的患者靶向治疗的一线治疗方案同2015年指南，保持不变，具体方案如下：
对EGFR敏感突变患者，建议使用阿法替尼（吉泰瑞）、厄洛替尼（特罗凯）或吉非替尼（易瑞沙）。
注：中国患者还可以使用埃克替尼（凯美纳）。
对ALK重排阳性患者，建议使用克唑替尼（赛可瑞）。
对ROS1重排阳性患者，建议使用克唑替尼（赛可瑞）。
对于其它敏感突变患者，如没有适合靶向药物，请听从医生安排是否使用PD-1抑制剂。
二线治疗：
如果肿瘤中PD-L1高表达（TPS≥1%）患者，且未使用过免疫疗法，建议使用纳武单抗（Opdivo）、派姆单抗（Keytruda）或阿特珠单抗（Tecentriq）。
如果肿瘤中PD-L1表达低（TPS<1%），或PD-L1表达水平未知，建议使用纳武单抗（Opdivo）、阿特珠单抗（Tecentriq）或化疗；不建议使用其它检查点抑制剂，或检查点抑制剂组合疗法，或免疫疗法与化疗组合疗法。
对使用免疫检查点抑制剂作为一线疗法的患者，医生应该提供标准化疗；对有EGFR敏感突变或经过一线EGFR靶向治疗后疾病进展的患者，如果肿瘤有T790M突变，建议使用奥希替尼（泰瑞沙），如果没有T790M突变，建议使用化疗。
如果使用过克唑替尼，应该提供第二代ALK抑制剂或选择化疗。还没有足够的数据支持或反对使用免疫疗法作为三线治疗。
一线使用靶向治疗后
还有机会使用免疫治疗吗？
效果如何？
2017年的ESMO年会上，意大利专家分享了PD-1药物治疗EGFR敏感突变患者出现耐药后的经验，结果显示：在靶向治疗耐药后，继续使用PD-1药物的有效率为9%，疾病控制率为30%，中位生存时间为8-3个月。尽管有效率不高，专家依然坚持EGFR突变的患者靶向治疗耐药后，可以考虑PD-1治疗，因为这个阶段没有更好的治疗方案，PD-1药物的副作用也相对较低。
毋庸置疑，免疫治疗给肺癌患者带来新的希望，但由于肿瘤存在异质性及患者个体化差异，将免疫治疗药物视为“神药”是万万不可取的！诸多问题尚有待解决，如PDL-1检测、耐药性、毒副作用等。就EGFR、ALK阳性肺癌患者而言，从一些相关研究看，直接使用免疫治疗PD-1抑制剂的效果并不理想，而目前已有多种有效靶向药物可用，因此我建议患者先行使用靶向治疗，耐药或无效后再使用PD-1抑制剂。
对于肺癌“全程”和“综合”治疗管理，化疗、靶向、免疫等多种方法“一个都不能少”，也只有将化疗、靶向、免疫等多种方法有效结合，才能真正更好地帮助到更多患者。而对于EGFR或ALK阳性患者，靶向药物是肺癌治疗中的必经之路！
（注：文章来自“医科院肿瘤医院李峻岭医生”微信公众号）
