导读
在2018年4月12～14日的“2018中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌年会暨北京乳腺癌高峰论坛”上，江苏省人民医院的殷咏梅教授以《晚期HER2阳性乳腺癌治疗之“三生三世”》为主题进行了精彩报告。
在乳腺癌患者中，HER2阳性者约占20-30%。HER2阳性乳腺癌的恶性程度较高，预后较差。但在过去十年间，由于抗HER2治疗的进步，HER2阳性患者生存得到大幅度地提高。
经典治疗
曲妥珠单抗的问世，极大地提高了HER2阳性晚期乳腺癌的生存。两项经典研究H0648g及M77001显示，对于HER2阳性患者，化疗联合曲妥珠单抗能使患者带的总生存延长8~9个月，奠定了曲妥珠单抗联合紫杉醇一线治疗的地位。
在二线治疗上，有卡培他滨联合拉帕替尼，曲妥珠单抗联合其他化疗药等方案。
超越经典
随着曲妥珠单抗在HER2阳性乳腺癌治疗中的应用，患者的生存期不断延长；但晚期患者的5年生存率仍然较低。
CLEOPATRA研究证实，在经典的晚期一线曲妥珠单抗联合多西他赛的标准方案上加入帕妥珠单抗，能够使患者的OS显著延长15.7个月，达到56.5个月。
由于巨大的生存获益，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+紫杉类是目前NCCN指南推荐的晚期一线抗HER2治疗的首选方案。
在二线治疗的选择上，另一种新型的抗体耦联药物T-DM1（曲妥珠单抗与美登素衍生物DM1的偶联物）可提高化疗药物的肿瘤细胞靶向性。
EMILIA研究中，曲妥珠单抗治疗进展后应用T-DM1，对比拉帕替尼联合卡培他滨，PFS和OS均有显著提高。因此，T-DM1也成为目前国际指南推荐的优选二线治疗方案。
三线治疗中，T-DM1优于医生选择治疗（TPC）。TH3RESA研究表明，TDM1单药治疗可使OS延长7.1个月。
帕妥珠单抗还未在我国上市，不过我国即将对进口抗癌药实施零关税，药企将会加速新药在中国上市的进度，期待妥珠单抗以及二线和三线治疗的TDM1能早日加入晚期乳腺癌的治疗中，为国内患者提供更新的治疗手段。
过去，HER2阳性、ER阳性患者往往是进行抗HER2治疗联合化疗。近来研究发现对于这类患者可以选择内分泌治疗联合抗HER-2治疗。
去年ASCO报道的ALTERNATIVE研究中，芳香化酶抑制剂（AI）+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗（11个月），相比于帕妥珠单抗+AI（8.3个月）和曲妥珠单抗+AI（5.7个月），获得了更好的PFS。
所以，HER2阳性，激素受体阳性的复发转移乳腺癌，优先考虑曲妥珠单抗联合化疗。部分不适合化疗或进展缓慢的患者如果考虑联合内分泌治疗，可在HER-2靶向治疗的基础上联合AI。
未来探索
近年，免疫治疗为癌症患者带来了新的希望，在HER2阳性乳腺癌中也有一些联合免疫治疗的研究探索。
临床前研究发现曲妥珠单抗能够增强HER2-enrich亚型肿瘤细胞的免疫活性，因此引发大家的思考，是否将抗HER2治疗与免疫检查点抑制剂联合，可以进一步提高HER2阳性患者的生存。
相关研究正在开展中，如Atezolizumab联合曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛的Ⅱ期研究，其结果令人期待。
CDK4/6是内分泌靶向治疗的明星产品，目前主要适用于激素受体阳性，HER-2阴性人群。临床前研究发现CDK4/6联合曲妥珠单卡你有益于延缓肿瘤生长，目前已有相关的II期研究在进行中。
随着精准医疗发展，HER2阳性乳腺癌的治疗选择会更多，个体化治疗也会更深入。期待这些新的探索能够带来好的结果，以后可以根据疾病异质性，选择优势人群及最佳靶点进行联合治疗。
总结
1. 曲妥珠单抗联合化疗仍然是目前国内HER2阳性晚期乳腺癌的标准治疗。
国际标准一线治疗推荐在此基础上联合帕妥珠单抗。
2. 对于HER2+HR+患者 ，抗HER2治疗联合内分泌治疗也有研究证实有PFS获益。
3. 进展后继续抗HER治疗仍可取得生存获益，国际指南二线治疗推荐T-DM1。
殷咏梅 教授
主任医师，博士生导师
南京医科大学第一临床医学院副院长
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
CSCO乳腺癌专家委员会副主任委员
中国医师协会精准医疗乳腺癌专业委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究委员会常委
中国宋庆龄基金会肿瘤医疗及产学研联盟副理事长
吴阶平医学基金会肿瘤医学部常委
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